A concentra��o de c�lcio (Ca2+) mostra ser uma condi��o delimitadora para a manuten��o da homeostasia celular. Sua a��o nos processos de ativa��o dos eventos de contra��o muscular � decisiva, bem como para determinar o desacoplamento do conjunto actina-miosina. A integridade celular tamb�m � dependente do funcionamento correto do ret�culo sarcoplasm�tico, local onde o c�lcio � armazenado. Altera��es tanto da estrutura do ret�culo sarcoplasm�tico quanto da concentra��o �tima do c�lcio podem induzir desorganiza��o de estruturas importantes no processo de contra��o muscular. Unitermos: C�lcio. Ret�culo sarcoplasm�tico. Contra��o muscular. Les�es celulares.Abstract The concentration of calcium (Ca2+) proves to be a boundary condition for the maintenance of cellular homeostasis. Its action in the activation processes of the muscle contraction events is critical, as well as to determine the decoupling of the action-myosin assembly. The cellular integrity is also dependent on the proper functioning of the sarcoplasmatic reticulum, where calcium is stored. Changes both the structure of the sarcoplasmatic reticulum and the optimum concentration of calcium can lead to disruption of important structures in the process of muscle contraction. Keywords: Calcium. Sarcoplasmatic reticulum. Muscle contraction. Muscle damage.
Introdu��o O c�lcio (Ca2+) desempenha papel determinante em muitas das atividades desenvolvidas pela membrana e em outras estruturas da c�lula: atua na ativa��o da fosforila��o oxidativa, no aux�lio � manuten��o da integridade sarcolemal e, principalmente, na ativa��o das prote�nas contr�teis (Hansford, 1994). A sua a��o nos eventos da contra��o muscular � o fator regulat�rio desde o momento gerador do potencial de a��o at� o est�gio que determina o fim do processo de acoplamento excita��o-contra��o. O n�vel de Ca2+ liberado e a propor��o reabsorvida pelo ret�culo sarcoplasm�tico, portanto, definem a conduta funcional do ciclo contr�til (Figura 1).
Figura 1. Rela��es estabelecidas entre potencial de a��o muscular, n�vel citoplasm�tico de Ca2+ e desenvolvimento de tens�o pelos sarc�meros durante um abalo. Adaptado de Schauf et al. (1993) Estudos tamb�m relatam que a impossibilidade de capta��o do Ca2+ do citoplasma para o interior do ret�culo sarcoplasm�tico, em condi��o ap�s a contra��o muscular, pode desencadear seq��ncias de eventos lesivos em estruturas celulares. Isso indica que h� uma concentra��o de Ca2+ favor�vel para a manuten��o da homeostasia celular (Antunes Neto et al., 1998). O objetivo deste trabalho � apresentar a atua��o do Ca2+ nas situa��es de equil�brio do funcionamento contr�til e sua influ�ncia na ativa��o de mecanismos lesivos celulares. A��o do c�lcio nos eventos funcionais celulares No m�sculo esquel�tico, a excitabilidade e contratilidade dependem do potencial de membrana e dos gradientes de concentra��o transmembrana para s�dio (Na+) e pot�ssio (K+). Estes gradientes s�o mantidos por transporte ativo eletrog�nico atrav�s do sarcolema, sendo os potenciais de a��o obtidos por influxo de Na+ e refluxo de K+. Por causa da ampla e r�pida mudan�a de permeabilidade, a capacidade da bomba Na+-K+ para libera��o de Na+ e acumula��o de K+ pode, transitoriamente, exceder-se durante determinado esfor�o muscular. Dependendo da freq��ncia de excita��o, a condi��o excedente leva a um aumento em Na+ intracelular e K+ extracelular, o que pode interferir na capacidade da bomba Na+-K+ em rela��o � performance contr�til (Nielsen, Clausen, 1996). Em condi��es ideais, a despolariza��o propagada � conduzida para o interior da fibra muscular pelo sistema tubular transverso. O sistema tubular transverso invagina do sarcolema em dire��o ao interior da fibra muscular em intervalos regulares, tendo como fun��o dispersar rapidamente o potencial de a��o. A rede tubular transversa atua como uma barreira para Ca2+ extracelular milimolar, assegurando a perman�ncia da condi��o basal do Ca2+ sarcoplasm�tico no n�vel nanomolar. Tal como na membrana plasm�tica de outros tipos celulares, tanto o sarcolema quanto as membranas do sistema tubular transverso cont�m processos de transporte ATP-Ca2+ dependente que movem Ca2+ para fora da c�lula muscular. A atividade da bomba Na+/Ca2+ tamb�m atua neste sistema de superf�cie da membrana para transporte de Ca2+ (Mickelson, Louis, 1996). O complexo excita��o-contra��o envolve todos os est�gios entre o potencial de a��o e a liga��o de Ca2+ � troponina, levando ao desenvolvimento de tens�o: Quadro 1. Seq��ncia dos eventos excita��o-contra��o do m�sculo
O processo de contra��o muscular baseia-se na teoria do deslizamento dos filamentos do sarc�mero. Cinco fases podem ser delineadas em rela��o aos eventos mec�nicos e fisiol�gicos deste processo: repouso, excita��o-jun��o, contra��o, restaura��o e relaxamento (Antunes Neto, 1998; Fox et al., 1991): Neste momento, n�o h� intera��o entre actina e miosina, pois o complexo ATP-ponte cruzada est� desativado. O Ca2+, elemento fundamental para a mudan�a da configura��o troponina/tropomiosina (em repouso, as duas estruturas �cobrem� os s�tios de liga��o entre actina e miosina), encontra-se armazenado nas ves�culas do ret�culo sarcoplasm�tico. Quando a membrana est� em repouso ou numa condi��o de equil�brio (sem condu��o de sinal), o potencial el�trico atrav�s da membrana permanece relativamente constante. O potencial de repouso da membrana � da ordem de 60-90 mV, com o lado interior da membrana sendo negativo em rela��o ao exterior. A distribui��o i�nica pela membrana representa o equil�brio das for�as el�tricas entre os �ons positivos e negativos e suas for�as associadas de concentra��o. A bomba s�dio-pot�ssio (bomba Na+-K+) � respons�vel pela manuten��o deste balan�o i�nico: no estado de repouso, Na+ � impedido de entrar na c�lula por meio da atividade da bomba, sendo transportado do fluido intracelular para o fluido extracelular; a concentra��o de K+ � mantida internamente pela atividade da bomba Na+-K+ e pela atra��o el�trica a v�rios �nions org�nicos. 2. Excita��o-Jun��o. A ruptura da distribui��o i�nica atrav�s da membrana resulta em mudan�a do potencial de a��o: por exemplo, o movimento de �ons negativos para o exterior da membrana e positivos para o lado interno produzir� um decr�scimo no potencial da membrana (despolariza��o), enquanto que o movimento de �ons negativos internamente ou a deposi��o de �ons positivos adicionais externamente causar� uma hiperpolariza��o da membrana. Quando um impulso vindo de um nervo motor atinge a placa motora terminal ou jun��o neuromuscular (ponto onde a fibra nervosa motora se invagina para dentro da fibra muscular), h� a libera��o de acetilcolina, tornando poss�vel a transmiss�o do impulso neuronal atrav�s da fenda sin�ptica e tamb�m criando um potencial p�s-sin�ptico excitat�rio na fibra muscular. O potencial p�s -sin�ptico excitat�rio se d� em decorr�ncia do aumento no potencial el�trico no neur�nio p�s-sin�ptico. A gera��o de potenciais de a��o sofre propaga��o pelo sarcolema e t�bulos transversos, tendo como evento final a estimula��o das ves�culas do ret�culo sarcoplasm�tico e a libera��o de Ca2+ no meio intracelular. O aumento na concentra��o interna celular de Ca2+ propiciar� a este ligar-se �s mol�culas de troponina, que cobrem os s�tios de liga��o da actina junto � miosina. A liga��o do Ca2+ com a troponina desencadear� uma altera��o na conforma��o do complexo troponina/tropomiosina, levando � ativa��o do ATP- ponte cruzada e a um acoplamento f�sico-qu�mica entre actina e miosina.3. Contra��o. Com o acoplamento entre actina e miosina, tem-se a ativa��o da enzima ATPase dependente de Mg2+ e a subseq�ente hidr�lise do ATP, permitindo a desintegra��o de ATP em ADP e Pi. A hidr�lise permite a libera��o de energia e a mudan�a de angula��o das pontes cruzadas, acarretando na sobreposi��o dos filamentos de actina aos de miosina e gerando a contra��o muscular.4. Restaura��o. A forma��o de uma nova liga��o entre actina e miosina se d� atrav�s da ress�ntese do ATP. A energia para a ocorr�ncia da ress�ntese deriva da decomposi��o de glicose, glicog�nio, �cidos graxos livres ou da combina��o de ADP (adenosina difosfato) com grupos fosfato da fosfocreatina. A restaura��o de alguns poucos moles de ATP pode ser obtida ainda pela via da glic�lise anaer�bia, resultando na produ��o de �cido l�tico.5. Relaxamento. Quando h� o cessamento dos impulsos nervosos e a diminui��o de est�mulo sobre o nervo motor, os �ons de Ca2+ ligados aos s�tios da troponina s�o �seq�estrados� de volta �s cisternas do ret�culo sarcoplasm�tico. Com a diminui��o da concentra��o intracelular de Ca2+, o complexo ATP-ponte cruzada � desativado e os miofilamentos de actina retornam � posi��o inicial para propiciarem a ocorr�ncia de um novo ciclo contr�til.A Figura 2 representa esquematicamente os principais eventos envolvidos no processo de contra��o muscular:
Figura 2. O processo de contra��o-relaxamento muscular (Antunes Neto, 1998) Bombas de c�lcio, ret�culo sarcoplasm�tico e desempenho contr�til Martonosi (1984) descreve os dois tipos de bomba de Ca2+ presentes na superf�cie das membranas celulares:
Ainda em rela��o �s bombas de Ca2+, o ret�culo endoplasm�tico da maioria das c�lulas eucari�ticas cont�m uma bomba ATP-Ca2+ dependente, que � distinta da [Mg2+ + Ca2+] - ATPase da superf�cie de membrana. A bomba de Ca2+ � um componente intr�nseco da membrana do ret�culo endoplasm�tico e em certas c�lulas (por exemplo, nas c�lulas musculares) ela pode representar 50-80% do conte�do total de prote�na do ret�culo endoplasm�tico. A bomba ATP-Ca2+ dependente cataliza o transporte eletrog�nico de 2 Ca2+ ligados � hidr�lise de 1 mol de ATP, contra um largo gradiente eletroqu�mico de Ca2+. A atividade do transporte ATPase depende absolutamente dos fosfolip�dios da membrana, sendo a fosforila��o transit�ria da enzima pelo ATP um essencial passo na transloca��o do c�lcio. Diferente da superf�cie da membrana Ca2+-ATPase, a enzima do ret�culo endoplasm�tico � relativamente insens�vel � calmodulina. Um exemplo bem caracterizado deste sistema de transporte de c�lcio � a ATPase transportadora de c�lcio do ret�culo sarcoplasm�tico (Martonosi, 1984). O ret�culo sarcoplasm�tico �, primariamente, respons�vel pela regula��o da concentra��o de Ca2+ sarcoplasm�tico. Uma rede de ret�culos sarcoplasm�ticos envolve as miofibrilas no n�vel da jun��o Banda A e Banda I e forma cisternas terminais das quais estruturas s�o projetadas para os t�bulos transversos. A ramifica��o de cisternas terminais forma um alongado sistema tubular longitudinal, que origina a por��o leve do ret�culo sarcoplasm�tico, esta que � altamente enriquecida na atividade da bomba ATP-Ca2+ dependente, enquanto a libera��o de Ca2+ e as atividades de liga��o de Ca2+ s�o enriquecidas na por��o pesada do ret�culo sarcoplasm�tico (derivada das cisternas terminais). A bomba ATP-Ca2+ dependente � respons�vel pela reacumula��o muito r�pida de Ca2+ no interior do ret�culo sarcoplasm�tico seguindo a sua libera��o. O canal de libera��o de Ca2+ ou receptor rianodina � o principal mecanismo pelo qual o c�lcio estocado nas cisternas do ret�culo sarcoplasm�tico � liberado no sarcoplasma para iniciar a contra��o muscular, sendo ativado por Ca2+ micromolar e adenina nucleot�deo milimolar (tamb�m � sens�vel � mudan�a de pH, calmodulina, cafe�na, entre outros); em contrapartida, o canal de libera��o de Ca2+ � inibido por Ca2+ milimolar e Mg2+ milimolar. Em conjunto com o receptor rianodina, tem-se a atua��o de receptores dihidropiridina, que, com a sua altera��o estrutural detectada atrav�s de movimentos intramembrana, estimulam a mudan�a no potencial da membrana e parecem essenciais para a libera��o de Ca2+ do ret�culo sarcoplasm�tico (Martonosi, 1984; Pozzan et al., 1994; Mickelson, Louis, 1996).
Figura 3. Membranas e prote�nas respons�veis pela regula��o do c�lcio no sistema m�sculo-esquel�tico. Adaptado de Mickelson e Louis (1996) O aumento na concentra��o de Ca2+ citoplasm�tico dos n�veis de repouso de < 10-7 M para @ 10-6 M induz a uma altera��o na configura��o estrutural dos filamentos finos do sarc�mero, facilitando a intera��o entre as pontes cruzadas e a actina, com a subseq�ente ativa��o da clivagem c�clica de ATP e o desenvolvimento de tens�o contr�til. Em termos gerais, a calsequestrina e a calreticulina, localizadas no espa�o luminal das cisternas terminais do ret�culo sarcoplasm�tico,ser�o as prote�nas que realizar�o o tamponamento luminal das mudan�as de concentra��o de Ca2+ livre ([Ca2+]i). Prop�e-se que a prote�na triadina desempenhe um papel de �ancorar� a calsequestrina na membrana juncional e medie intera��o entre calsequestrina e o receptor rianodina (Martonosi, 1984; Pozzan et al., 1994; Mickelson, Louis, 1996). As evid�ncias experimentais sugerem que a estrutura do ret�culo sarcoplasm�tico e sua fun��o s�o prontamente alteradas quando o tecido muscular � submetido a uma pr�tica exaustiva de exerc�cios exc�ntricos, de modo que possa haver um eventual dist�rbio nas propor��es dos canais regulat�rios de libera��o e recaptura��o de Ca2+ pelo ret�culo sarcoplasm�tico (Warren et al., 1993a). O que se pode pressupor � que a instabilidade mec�nica produzida durante o exerc�cio exc�ntrico afeta as ultraestruturas da c�lula muscular, induzindo ruptura dos sarc�meros e sarcolema (Figura 4) (Clarkson, 1992 a,b). Por�m, n�o se sabe ao certo precisar a participa��o de demais eventos que surgem em paralelo ao estresse mec�nico, pois muitas mudan�as homeost�ticas podem ocorrer durante a realiza��o de um exerc�cio intenso, tais como altera��es em substratos, eleva��o da temperatura local, produ��o de radicais super�xido, depress�o em pH e eleva��o em concentra��o de Ca2+ citoplasm�tico (Byrd et al., 1989a).
Figura 4. Processos de les�o induzidos pelo exerc�cio exc�ntrico. Adaptado de Byrd (1992) Os mecanismos pelos quais tornam elevados o n�vel de Ca2+ no interior das c�lulas musculares, sejam eles de causa intracelular ou extracelular, tamb�m n�o est�o completamente evidenciados. Duan e colaboradores (1990), utilizando-se de modelo animal que foi submetido a um prolongado exerc�cio de caminhada em esteira em plano de descida, o que eles denominaram de exerc�cio exc�ntrico, procuraram compreender a origem do Ca2+ acumulado na c�lula. Conclu�ram que o Ca2+ pode entrar na c�lula ou atrav�s dos canais de Ca2+ do sarcolema, haja visto que a tens�o ocasionada pelo exerc�cio exc�ntrico favorece uma movimenta��o dos �ons pela membrana, ou ent�o que a causa seja a pr�pria ruptura de alguma estrutura sarcolemal, resultada de um fator ou combina��o de fatores: tens�o mec�nica, ativa��o de Fosfolipase A2, peroxida��o lip�dica por radicais livres de oxig�nio e aumento de temperatura local produzida durante o exerc�cio. O Ca2+ acumulado poder�, desta forma, alterar rela��es de s�ntese e degrada��o prot�ica no m�sculo por interm�dio de estimula��o de processos sens�veis � sua concentra��o elevada (Baggiolini et al., 1988; Byrd et al., 1989b). Por�m, os experimentos de Lowe e equipe (1994) demonstraram que animais que executaram uma sess�o de exerc�cios exc�ntricos do m�sculo s�leo foram capazes de tamponar o aumentado influxo de Ca2+ extracelular, mantendo a [Ca2+] sist�lica normal e evitando a ativa��o de vias degradativas sens�veis ao Ca2+. Desta forma, mais investiga��es s�o necess�rias para o entendimento de les�es induzidas pelo exerc�cio exc�ntrico. Armstrong (1990) apresenta o pressuposto potencial de alcance do Ca2+ nos processos relativos aos mecanismos de les�o no meio celular (Figura 5):
Figura 5. Mecanismos potenciais envolvidos nos est�gios iniciais de microles�o celular que ocorrem por aumento intracelular de c�lcio. Adaptado de Armstrong (1990) Concluindo, o dist�rbio homeost�tico do Ca2+ na c�lula pode conduzir alguns processos auto-catal�ticos. Analisando o esquema, percebe-se que a concentra��o elevada de Ca2+ favorece a ativa��o da Fosfolipase A2, que possui um s�tio de liga��o de Ca2+. A a��o da Fosfolipase A2 pode ter v�rios efeitos degenerativos para as estruturas de membrana, incluindo a produ��o de detergentes de �cidos graxos e lisofosfolip�dios. O Ca2+ pode, tamb�m, ativar outras proteases sens�veis, estimulando a degrada��o de estruturas prot�icas, bem como afetando o processo de respira��o mitocondrial. Refer�ncias bibliogr�fica
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Qual processo é responsável pela alteração do potencial de membrana?A hipopolarização é o aumento inicial do potencial de membrana até o valor do potencial limiar. O potencial limiar abre canais voltaicos de sódio e causam um grande influxo de íons sódio. Esta fase é chamada de despolarização.
Quais são os fatores que podem alterar o potencial de repouso da membrana?Como explicado anteriormente, os dois fatores que influenciam um potencial de membrana são: o gradiente de concentração dos íons e a permeabilidade seletiva da membrana.
Quais as 4 fases do potencial de membrana?FASE 0. Corresponde à despolarização da célula miocárdica. ... . FASE 1. Ocorre logo após o fechamento brusco dos canais rápidos de sódio. ... . FASE 2. Ocorre um plateau, isto é, o potencial elétrico se mantem em 0 mV. ... . FASE 3. É a fase de repolarização rápida. ... . FASE 4. Corresponde a fase de repouso.. O que é potencial da membrana e quais são as fases do potencial de ação?Existem 3 tipos de potencial: potencial de membrana de repouso, potencial de equilíbrio e potencial de ação. O potencial de membrana ajuda a gerar o potencial de ação, e esses potenciais de ação atuam como sinais de transporte e retransmissão para o SNC e o cérebro para realizar um movimento ou ação específica.
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Qual dos seguintes processos e primariamente responsável pela alteração do potencial de membrana entre os pontos Dee?
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