Qual é a função do hormônio melatonina?

Aprenda tudo sobre melatonina com a Sanar! Função e atuação no organismo, prescrição, efeitos colaterais e interações medicamentosas.

O que é melatonina?

A melatonina é um derivado da serotonina produzido pela glândula pineal e por alguns outros tecidos, sendo responsável pela regulação do ciclo sono-vigília, no qual sua liberação coincide com o escuro, seu início ao redor das 21 horas e se mantém até as 4 horas. A liberação da melatonina é suprimida pela luz do dia.

No entanto, ela também possui outras funções que auxiliam, inclusive na contracepção, proteção contra oxidantes endógenos, prevenção de envelhecimento, tratamento de depressão, infecção por HIV e diversos tipos de câncer.

Atualmente, a melatonina é mais usada para prevenção de dissincronose (jet lag) e para indução do sono.

Função da melatonina

Entre as várias ações da melatonina já comprovadas, observamos:

1. Imunomodulatória (agindo sobre linfócitos, citocinas, entre outros)  melhorando as defesas imunológicas do organismo;
2.  Antiinflamatória (inibindo prostaglandinas e regulando a COX-2);
3.  Antitumoral (inibindo mitoses e suprimindo a recaptação do ácido linoléico, regulando assim receptores de estrogênio) incluindo o câncer de cólon e mama;
4. Antioxidante (regulando pró-oxidantes envolvidos na síntese do óxido nítrico e lipoxigenases), e cronobiológica (regulando os ritmos biológicos);
5. Ajuda a combater o estresse oxidativo, prevenindo e desacelerando o a progressão da aterosclerose, Doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, Acidentes vasculares cerebrais, esclerose múltipla, síndrome da fadiga crônica e outras doenças neurodegenerativas;
6. A melatonina também pode ser usada para cães com a finalidade de controlar o estresse, reduzindo a ansiedade sentida por eles.

Função da melatonina no dissincronose, insônia e função reprodutora

Ao se analisar mais a fundo, a seguir temos mais detalhado acerca da função da melatonina no dissincronose (jet lag), insônia e na função reprodutora feminina e masculina:

Dissincronose (jet lag)

Distúrbio do ciclo sono-vigília, que ocorre quando há disparidade entre o horário externo, ou seja, horas de luz e escuridão, e o ciclo circadiano endógeno do viajante (horário interno).

O horário interno regula não apenas o ritmo de sono diário, mas também a temperatura corporal e muitos sistemas metabólicos. A sincronização do ciclo circadiano baseia-se na luz como o mais importante zeitgeber (marcador do tempo).

A dissincronose é comum entre viajantes e tripulantes de aeronaves. Os sintomas mais característicos são sonolência diurna, insônia, despertar frequente e desconforto gastrintestinal.

A melatonina  ajuda de forma subjetiva na fadiga diurna, melhora do humor e reduz o tempo de recuperação (retorno aos padrões normais de sono, energia e alerta). Embora não se tenha demonstrado que a administração de melatonina regule os padrões circadianos da sua

liberação, é possível que ajude as pessoas com o sono, uma vez que tenham chegado ao destino. Quando se viaja atravessando cinco ou mais fusos horários, o uso de melatonina próximo da

hora de dormir (entre 22 h e meia-noite) no novo destino reduz os sintomas da dissincronose.

A melatonina vem sendo estudada no tratamento de diversos distúrbios do sono, inclusive insônia e síndrome de atraso nas fases do sono. Existe relatos de que a melatonina melhora o início, a duração e a qualidade do sono quando administrada a voluntários saudáveis, o que sugere um efeito farmacológico hipnótico. Ela também se mostrou capaz de aumentar o sono REM.

Estudos feitos com pacientes portadores de insônia primária demonstraram que a suplementação oral de melatonina pode alterar a estrutura do sono, no qual ela parece ser efetiva em alguns pacientes que evoluem com insônia causada por β-bloqueador, sendo relatadas melhorias subjetivas e objetivas em qualidade, início e duração do sono.

A suplementação de melatonina, quando tomada no horário em que se deseja dormir, com as luzes do quarto apagadas, foi capaz de aumentar o estado de alerta matinal e a qualidade do sono em comparação ao uso de placebos. Sendo que independentemente dos níveis endógenos basais de melatonina não são preditivos da eficácia da melatonina exógena.

Foram identificados receptores de melatonina na membrana celular da granulosa ovariana; quantidades significativas de melatonina foram detectadas no líquido folicular. A melatonina foi associada à supressão do pico e da liberação do hormônio luteinizante no meio do ciclo. Isto pode resultar em inibição parcial da ovulação.

Doses noturnas de melatonina (75 a 300 mg) administradas com uma progestina no período entre os dias 1 e 21 do ciclo menstrual resultaram em redução nos níveis médios de hormônio luteinizante. Portanto, a melatonina não deve ser usada por gestantes ou por mulheres que estejam tentando engravidar. Além disso, a suplementação de melatonina pode reduzir a liberação de prolactina em mulheres e, portanto, só pode ser usada com cautela em lactantes.

• Função reprodutora masculina:

 Em homens saudáveis, a administração crônica de melatonina (6 meses ou mais) reduz a qualidade do esperma, possivelmente em razão de inibição da aromatase nos testículos. Contudo, quando são dosados os níveis endógenos de melatonina em homens saudáveis, concentrações mais altas foram associadas à melhor qualidade do esperma, e a exposição de curto prazo in vitro à melatonina aumentou a motilidade dos espermatozoides. Até que se saiba mais, a melatonina não deve ser usada por casais que estejam tentando conceber.

Atuação da melatonina no organismo

A melatonina (MEL) ou N-acetil-5-metoxitriptamina, é o principal hormônio sintetizado pela glândula pineal dos vertebrados. Sintetizada a partir da serotonina na seguinte sequência de reações: conversão do triptofano em serotonina, conversão da serotonina em N-acetilserotonina (mediada pela aril-alcil-amina-Nacetiltransferase), conversão da N-acetilserotonina em MEL (mediada pela hidroxi-indol-O-metiltransferase).

Sua secreção ocorre exclusivamente à noite, iniciando-se cerca de 2 horas antes do horário habitual de dormir e atingindo níveis plasmáticos máximos entre 3-4 horas, variando de acordo com o cronótipo do indivíduo. Depois de secretada, se distribui por vários tecidos corporais e não é estocada.

Ela apresenta alta solubilidade em lipídeos, no qual facilita sua passagem através das membranas celulares, atravessando inclusive a barreira hematoencefálica. Até 70% da MEL no sangue se encontra ligada à albumina.

As taxas noturnas variam entre 10-80 ­g. Seus níveis plasmáticos exibem grande heterogeneidade entre diferentes indivíduos, porém costumam ser constantes em um mesmo indivíduo. A MEL é metabolizada no fígado que depura 90% dos seus níveis circulantes e o seu principal metabólito é a 6-sulfatoximelatonina excretada na urina humana, cujos níveis refletem fielmente a atividade Biosintética da glândula pineal. Há evidências de que a síntese de MEL e seus níveis séricos decrescem com o envelhecimento do indivíduo.

A luz é o fator ambiental mais importante para a regulação da síntese de MEL e responsável pelo ritmo circadiano de sua secreção. Sendo que o ritmo é gerado no núcleo supraquiasmático do hipotálamo que atua como um oscilador circadiano endógeno.

A luminosidade tem ação inibitória sobre a pineal, realizada pela seguinte via: impulsos luminosos excitam os neurônios da retina que fazem conexão com o núcleo supraquiasmático através do trato retino-hipotalâmico, cujas fibras são glutamatérgicas. Do núcleo supraquiasmático partem projeções gabaérgicas inibitórias para o núcleo paraventricular, onde conexões da porção subparaventricular se ligam ao núcleo dorsomedial do hipotálamo, controlando ritmos circadianos relacionados com sono-vigília, atividade locomotora, alimentação e síntese de corticosteroides.

Outras fibras eferentes do núcleo paraventricular fazem sinapses com neurônios pré-ganglionares simpáticos da medula espinhal (via feixe prosencefálico medial e formação reticular). Estes se conectam aos neurônios pós-ganglionares simpáticos do gânglio cervical superior que, por sua vez, enviam fibras noradrenérgicas à glândula pineal.

Elas atuam nos receptores adrenérgicos â1, elevando os níveis intracelulares de AMP cíclico nos pinealócitos e induzindo a expressão da N-acetiltransferase que resulta na síntese da MEL. Assim, no período de luz, o núcleo supraquiasmático está ativo e, graças à sua ação inibitória gabaérgicas sobre o núcleo paraventricular, não há estimulação noradrenérgicas da pineal, enquanto na fase escura o núcleo supraquiasmático está inativo e, portanto, há ativação da pineal.

A exposição à luz durante a fase escura inibe a produção de MEL de forma aguda, mas a escuridão não estimula a sua produção. Mesmo intensidades moderadas de luz, como as do interior de residências, são capazes de causar inibição da produção de MEL em humanos.  Repetidas exposições à luz não inibem a secreção de MEL, mas causam o atraso de sua liberação, processo denominado de “atraso de fase”. Luz azul é a mais eficaz, tanto para a supressão, quanto para causar o atraso de fase.

Obs: MEL e a regulação dos ritmos biológicos: entre as várias ações da MEL já comprovadas, se destacam: imunomoduladora (agindo sobre linfócitos, citocinas, entre outros), anti-inflamatória  (inibindo prostaglandinas e regulando a COX-2), antitumoral (inibindo mitoses e suprimindo a recaptação do ácido linoléico, regulando assim receptores de estrogênio), antioxidante (regulando pró-oxidantes envolvidos na síntese do óxido nítrico e lipoxigenases), e cronobiológica (regulando os ritmos biológicos).

Prescrição

• Dissincronose : Doses diárias de 0,5 a 5 mg; entretanto, a dose de 5 mg resultou em início mais rápido e melhor qualidade do sono do que doses menores. Dá-se preferência à preparação de liberação imediata, que deve ser administrada no horário ideal para início do sono (entre 22 h e meia-noite) na chegada ao destino da viagem e durante 1 a 3 dias.

• Ao utilizar melatonina é importante manter um ambiente escuro e, quando possível, deve-se apagar as luzes do quarto. A exposição à luz do dia no novo fuso horário também é importante para regular o ciclo sono-vigília.

• Insônia: Doses entre 0,3 e 10 mg das formulações de liberação imediata uma vez à noite. Deve-se optar pela dose mínima efetiva, que pode ser repetida em 30 minutos até o máximo de 10 a 20 mg.

Complicações  

Efeitos colaterais

A melatonina parece ser bem tolerada e com frequência é usada preferencialmente aos fármacos de venda livre “auxiliares do sono”. Embora esteja associada a poucos efeitos colaterais, foram relatados episódios de sonolência diurna, assim como fadiga, tontura, cefaleia e irritabilidade.

Há relatos raros de sintomas depressivos e disforia transitórios. Pode afetar a pressão arterial, tendo sido observados aumento e redução. Recomenda-se monitoração cuidadosa, particularmente em pacientes que estejam iniciando o tratamento com melatonina ao mesmo tempo em que utilizam anti-hipertensivos.

Interações medicamentosas

As interações medicamentosas da melatonina não foram estudadas formalmente. Contudo, diversos trabalhos sugerem que a concentração de melatonina é alterada por vários fármacos, inclusive anti-inflamatórios não esteroides, antidepressivos, agonistas e antagonistas β-adrenérgicos, escopolamina e valproato de sódio. A relevância desse efeito é desconhecida.

Sendo a melatonina é metabolizada por CYP450 1A2 e pode interagir com outros fármacos que inibam ou induzam a isoenzima 1A2, inclusive a fluvoxamina.

A melatonina reduz o tempo de protrombina e teoricamente prejudica os efeitos do tratamento com varfarina. De acordo com uma análise in vitro, sugeriu-se a existência de relação dose/resposta entre concentração plasmática de melatonina e atividade de coagulação.

Se houver indicação de tratamento combinado, recomenda-se monitoração cuidadosa, principalmente se houver pretensão de uso de melatonina em curto prazo. O fármaco pode interagir com o nifedipino, possivelmente levando a aumento da pressão arterial e da frequência cardíaca. O mecanismo exato não foi esclarecido.

Autora: Leidiaine Neris Arêdes – @leidineris

Referências

Farmacologia básica e clínica [recurso eletrônico] / Organizador,  Bertram G. Katzung ; Organizador Associado, Anthony J.  Trevor ; [tradução: Ademar Valadares Fonseca … et al. ; revisão  técnica: Almir Lourenço da Fonseca]. – 13. ed. – Porto Alegre :  AMGH, 2017.

Rosana S. Cardoso Alves, José Cipolla-Neto, Jessie M. Navarro e Yassuhiko Okay. A melatonina e o sono em crianças. Disponível em: http://www.icb.usp.br/~cipolla/arquivos_pdf/Melatonina%20e%20o%20Sono%20em%20criancas.pdf

Júlio Anselmo Sousa Neto, Bruno Freire de Castro. Melatonina, ritmos biológicos e sono – uma revisão da literatura. Rev Bras Neurol, 44 (1): 5-11. 2008.  Disponivel em: http://files.bvs.br/upload/S/0101-8469/2008/v44n1/a5-11.pdf

SBEM. POSICIONAMENTO DA SBEM SOBRE A MELATONINA. Disponivel em: https://www.endocrino.org.br/media/uploads/PDFs/posicionamento_sobre_melatonina_sbem.pdf

O texto acima é de total responsabilidade do autor e não representa a visão da sanar sobre o assunto.

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