Quem tem NIC 3 tem câncer?

O câncer do colo do útero é uma afecção progressiva iniciada com transformações intra-epiteliais progressivas que podem evoluir para um processo invasor num período que varia de 10 a 20 anos.
O colo do útero é revestido por várias camadas de células epiteliais pavimentosas, arranjadas de forma bastante ordenada. Essa desordenação das camadas é acompanhada por alterações nas células que vão desde núcleos mais corados até figuras atípicas de divisão celular.
Quando a desordenação ocorre nas camadas mais basais do epitélio estratificado, estamos diante de uma Neoplasia Intraepitelial Cervical Grau I (NIC I) – Baixo Grau (anormalidades do epitélio no 1/3 proximal da membrana).
Se a desordenação avança 2/3 proximais da membrana estamos diante de uma Neoplasia Intra-epitelial Cervical Grau II (NIC II) – Alto Grau.
Na Neoplasia Intra-epitelial Cervical Grau III (NIC III) – Alto Grau, o desarranjo é observado em todas as camadas, sem romper a membrana basal.
A coilocitose, alteração que sugere a infecção pelo HPV, pode estar presente ou não. Quando as alterações celulares se tornam mais intensas e o grau de desarranjo é tal que as células invadem o tecido conjuntivo do colo do útero abaixo do epitélio, temos o carcinoma invasor. Para chegar a câncer invasor, a lesão não tem, obrigatoriamente, que passar por todas essas etapas.

Trabalhos Originais

Carcinoma Microinvasor no cone Pós biópsia dirigida compatível com NIC 3

Microinvasive carcinoma in the cone specimen in women with colposcopically directed biopsy suggesting CIN 3

Priscila Garcia Figueiredo, Renata Clementino Gontijo, Sophie Françoise Mauricette Derchain Fabiana Yumi Nakano, Julio César Teixeira, Edson Zangiacomi Martinez

RESUMO

Objetivo: determinar os fatores associados ao achado de carcinoma microinvasor no cone de mulheres com biópsia colpodirigida prévia compatível com neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) 3 e avaliar a proporção de margens comprometidas.

Pacientes e Métodos: foram revisados os prontuários de 385 mulheres (média de idade: 39 anos) submetidas à conização a frio ou por cirurgia de alta freqüência (CAF) com alça no período de janeiro de 1993 a julho de 2000. Estes procedimentos foram indicados por biópsia compatível com NIC 3.

Resultados: o diagnóstico do cone foi compatível com NIC 3 em 243 mulheres (63%) e com NIC 2 em 13 (3%). Apenas 10 apresentaram HPV/NIC 1 (3%) e oito não tinham doença residual no cone. Entretanto, 101 mulheres apresentaram carcinoma microinvasor no cone (26%) e 10 (3%) carcinoma invasor franco. A idade, o estado menstrual e o número de partos não estiveram relacionados com a gravidade da lesão no cone. Mulheres com alterações da colpocitologia oncológica sugestivas de invasão apresentaram um risco significativamente maior de apresentar carcinoma microinvasor ou invasor no histológico final (p<0,01), embora 52 das 243 mulheres com NIC 2 ou NIC 3 no cone também tivessem sugestão de invasão na colpocitologia. Entre as mulheres com NIC 2 ou 3, 44% apresentaram epitélio branco, 21% pontilhado e 17% mosaico. Esta proporção foi semelhante nas mulheres com carcinoma microinvasor ou invasor, sendo estas imagens encontradas, respectivamente, em 37%, 23% e 21%. O comprometimento das margens do cone foi significativamente maior nas mulheres submetidas a CAF (49%) do que naquelas submetidas à conização a frio (29%).

Conclusão: a ausência de fatores independentes clínicos e colposcópicos que se associam com o achado de carcinomas microinvasivos em mulheres submetidas à conização por biópsia compatível com NIC 3 justifica a excisão cônica da junção escamo-colunar nas lesões cervicais de alto grau.

PALAVRAS-CHAVE: Conização. Colposcopia. Neoplasia intra-epitelial. Carcinoma microinvasor.

Introdução

Nos últimos trinta anos, diante de um resultado alterado da colpocitologia oncológica (CO), a avaliação colposcópica com biópsia dirigida das áreas anormais vem sendo usada como padrão diagnóstico para determinar a gravidade da lesão cervical, antes de se iniciar o tratamento1,2. O desempenho da colposcopia em identificar áreas com lesões mais graves tem sido questionado, e pode existir proporção significativa de mulheres com neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) 3 na ectocérvice e lesão endocervical mais grave não evidenciada na colposcopia. Conseqüentemente, o resultado de biópsia orientada por colposcopia pode subestimar a gravidade da lesão, levando a tratamento inadequado e com risco de persistência da doença ou desenvolvimento de câncer. Na avaliação histopatológica do cone pode ser encontrada doença invasora ou microinvasora não diagnosticada na biópsia em mais de 10% dos casos3,4.

Assim, uma vez detectada uma NIC 3 pela biópsia, a conização é o tratamento preferencial, pois permite avaliação histológica completa de toda a zona de transformação. Até há poucos anos a conização era realizada com bisturi a frio em centro cirúrgico. Atualmente, a cirurgia de alta freqüência com alça (CAF), método introduzido por Prendiville et al.3, vem sendo cada vez mais utilizada para a excisão de toda a zona de transformação1,2,4,5. Inicialmente a conização com CAF era reservada para os casos em que a zona de transformação era totalmente visível e confinada ao colo e quando não havia suspeita de doença microinvasora ou invasora na citologia e na colposcopia3. Porém, tem sido demonstrado que a conização por CAF apresenta resultados terapêuticos similares à conização a frio e é um método mais rápido, mais econômico e com menos complicações6.

A freqüência de comprometimento das margens do cone varia de 7,2 a 43,5% e depende de vários fatores, tais como grau de gravidade da NIC, envolvimento da endocérvice, dimensões do cone e técnica de conização. Sabe-se hoje que uma conização ampla e com adequada avaliação das margens cirúrgicas é suficiente para o tratamento da NIC 3 e até do carcinoma microinvasor Ia17. A presença de recidiva ou persistência da doença após conização está significativamente relacionada ao comprometimento das margens, podendo ser observada em 30% das mulheres com margens comprometidas. Entretanto, 28% das mulheres com margens próximas ou com artefatos térmicos e 8% daquelas com margens livres também apresentam recidiva8,9.

Assim, o objetivo deste estudo foi determinar os fatores associados ao achado de carcinoma microinvasor em mulheres submetidas à conização por biópsia colpodirigida prévia compatível com NIC 3, e avaliar a proporção de margens comprometidas em relação ao tipo de conização realizada.

Pacientes e Métodos

Foram avaliados os prontuários de 625 mulheres submetidas à conização no Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), de janeiro de 1993 a julho de 2000, após aprovação do projeto pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP. Foram selecionadas para este estudo 385 mulheres com biópsia dirigida por colposcopia compatível com NIC 3 realizada previamente à conização. A média de idade foi de 39 anos (mínima de 17 e máxima de 80 anos). Todas as mulheres incluídas no estudo tinham sido avaliadas no Ambulatório de Patologia Cervical após serem encaminhadas por alterações morfológicas na CO, colposcopia atípica ou biópsia sugestiva de NIC 3. Destas, 351 foram submetidas à coleta de nova CO e todas as lâminas citológicas foram avaliadas pelo Laboratório de Citopatologia do CAISM e interpretadas como: esfregaço dentro do limite da normalidade, sugestivo de ASCUS, HPV, NIC 1, NIC 2, NIC 3, carcinoma escamoso microinvasor ou invasor e lesões glandulares. Todas as mulheres realizaram colposcopia com aplicação de ácido acético a 2 ou 3%. A colposcopia foi classificada em satisfatória ou insatisfatória, em relação à visualização da junção escamo-colunar. Nos casos satisfatórios a imagem colposcópica foi classificada em normal e anormal, com presença ou ausência de epitélio branco, mosaico, vasos atípicos, pontilhado e leucoplasia. Em relação à técnica, 303 mulheres foram submetidas à conização a frio (79%) e 82 foram submetidas à conização por CAF (21%). A conização a frio foi realizada no Centro Cirúrgico do CAISM-UNICAMP sob anestesia geral, raquidiana ou peridural, conforme a técnica clássica, e sutura com pontos de Sturmdorf modificados. A conização por CAF foi realizada no Ambulatório de Patologia Cervical do CAISM, por meio da utilização de um gerador para cirurgia de alta freqüência (modelo SS-200 da WEM) acoplado a um aspirador de vapores com filtro biológico (Wavevac, da Loktal), sob bloqueio anestésico com infiltração de 0,4 ml de cloridrato de lidocaína a 2%, com norepinefrina 1:50.000 nos quatro pontos cardeais do colo uterino. Após a conização era realizada a hemostasia das bordas por cauterização com um eletrodo esférico de 5 mm e aplicação da solução de Monsel.

Os espécimes da biópsia dirigida e da conização a foram incluídos em parafina e as lâminas foram coradas pelo método de hematoxilina-eosina. Foram realizadas de 15 a 20 lâminas por cone, três a cinco por quadrante, e avaliados os graus da lesão e comprometimento das margens. Adotou-se a classificação da Organização Mundial da Saúde10 para catalogar os resultados em: cervicite, condiloma e NIC 1, agrupados em HPV/NIC 1, NIC 2 e NIC 3, carcinoma microinvasor e carcinoma invasor. A análise dos dados foi realizada pelo teste exato de Fisher e utilizou-se o programa de computador versão SAS 8.0.

Resultados

O diagnóstico do cone foi compatível com NIC 3 em 243 mulheres (63%) e com NIC 2 em 13 (3%). Apenas 10 apresentaram HPV/NIC 1 (3%) e oito não tinham doença residual no cone. Entretanto, 101 mulheres apresentaram carcinoma microinvasor (26%) e 10 (3%), carcinoma invasor franco (Tabela 1).

Na Tabela 2 observamos que das 111 mulheres com carcinoma microinvasor ou invasor no cone, 71 (64%) tinham idade inferior a 45 anos, e entre as 243 mulheres que apresentaram NIC 2 ou 3, 183 (71%) tinham menos de 45 anos (p = 0,17). O estado menstrual e o número de partos também não estiveram relacionados com a gravidade da lesão.

Na Tabela 3, avaliamos a correlação entre o resultado da CO e do cone. Das 256 mulheres NIC 2 ou NIC 3 no espécime cirúrgico, 185 (72%) apresentavam alterações morfológicas de alto grau (sugestivas de NIC 2 ou NIC 3) na CO, enquanto que 52 (20%) apresentavam alterações sugestivas de invasão. Por outro lado, entre as 109 mulheres com microinvasão ou invasão no cone, 45 (41%) tinham alterações sugestivas de microinvasão ou invasão na CO (p<0,01).

Na Tabela 4, comparamos o resultado da colposcopia com o resultado histológico do cone. Apenas 15 mulheres apresentaram colposcopia normal. Entre as 256 mulheres com NIC 2 ou 3, 44% apresentaram epitélio branco, 21% apresentaram pontilhado e 17% mostraram mosaico. Esta proporção foi semelhante nas 111 mulheres com carcinoma microinvasor ou invasor, nas quais o epitélio branco foi encontrado em 37%, o pontilhado em 23% e o mosaico em 21%. A leucoplasia e vasos atípicos foram encontrados em apenas 19 e 70 casos, respectivamente, e sua distribuição foi semelhante entre mulheres com NIC 2 ou 3 ou carcinoma microinvasor e invasor. Portanto, nesta casuística, não se observou nenhuma imagem colposcópica específica para diferenciar carcinoma microinvasor ou invasor.

Na Tabela 5 avaliamos a presença de doença nas margens dos cones, segundo a técnica utilizada: conização a frio e por CAF. Observamos que a percentagem de margens comprometidas nas mulheres submetidas à conização por CAF foi de 49%, sendo este comprometimento significativamente menor (p<0,01) nas mulheres submetidas à conização a frio (29%).

Discussão

O resultado do cone foi concordante com o diagnóstico da biópsia de NIC 3 em 243 mulheres (63%). A taxa de concordância entre a biópsia colposcopicamente dirigida e a conização descritas na literatura varia de 50 a 93%, sendo esta taxa maior nas lesões intra-epiteliais de alto grau e naquelas com suspeita de invasão franca11. A literatura tem mostrado que a biópsia não é padrão diagnóstico adequado para selecionar o tratamento. Ehsani et al.12, após avaliarem mulheres submetidas à CAF por citologia compatível com NIC 2 e 3 e resultado de biópsia sugestivo de NIC 1, encontraram lesão de alto grau em 41% dos cones, indicando o resultado falso-negativo da biópsia. Buxton et al.13, avaliando 243 mulheres submetidas à conização e com citologias com alterações celulares graves, encontraram discordância em 54%, e com lesão mais grave no cone, em 47% dos casos, incluindo três adenocarcinomas in situ e um caso de câncer invasor.

Observamos em nosso estudo que 28,8% das mulheres com achado de NIC 3 na biópsia apresentaram carcinoma microinvasor ou invasor no cone. Isto ilustra a limitação da biópsia dirigida por colposcopia na detecção do carcinoma microinvasor ou com invasão mínima. A taxa de microinvasão descrita na literatura em mulheres submetidas à conização por biópsia compatível com NIC 3 varia de 0,8 a 3%1,2,14. Entretanto, segundo Baldauf et al.14, quando se detecta um carcinoma microinvasor no cone, a sensibilidade da biópsia é de 31%. Estes autores relatam que, dos 16 carcinomas microinvasores detectados pelo cone entre seus casos, 11 apresentavam biópsia compatível com NIC 3. Orlandi et al.15 observaram que, de 70 mulheres com carcinoma microinvasor diagnosticado nas peças dos cones ou histerectomias (todas com biópsia prévia), somente em 40% havia sido evidenciada microinvasão na biópsia, enquanto que os 60% restantes foram subestimados. Sugerem que a biópsia não é ideal para o diagnóstico de carcinoma microinvasor inicial, pois a pequena amostra de tecido não pode evidenciar a presença de invasão estromal nem sua profundidade. A taxa de resultados falso-negativos da biópsia foi de 25% e de carcinoma microinvasor foi de 1%. Em recente estudo nacional, Reis et al.16 demonstraram a dificuldade em se predizer pela biópsia a invasão subclínica em mulheres com câncer inicial: observaram que em 113 casos de câncer invasor a sensibilidade da biópsia dirigida pela colposcopia foi de 59%.

Em nosso estudo, embora a CO tenha sido um fator significativamente associado à gravidade da lesão no cone, apenas 41% das mulheres com microinvasão ou invasão apresentaram alterações citológicas compatíveis com estes diagnósticos. Por outro lado, cerca de 20% das mulheres cujo diagnóstico final foi compatível com NIC 2 ou NIC 3 também apresentaram suspeita de invasão na citologia. A CO é o método mais difundido mundialmente para rastreamento das lesões precursoras do câncer cervical, porém não pode ser considerada preditiva da gravidade exata da lesão17.

A colposcopia não foi um bom fator preditivo da gravidade da lesão cervical e tende a subestimar o carcinoma microinvasor, pois as imagens, além de não serem características, são difíceis de interpretar e as lesões microinvasoras freqüentemente são endocervicais. Os sinais colposcópicos são ainda mais inconsistentes quando o foco de invasão é pequeno e superficial. Choo et al.18 observam que não existem achados colposcópicos específicos para o carcinoma microinvasor, o que também evidenciamos em nossa casuística, na qual os achados colposcópicos foram semelhantes nos casos com NIC 3 e carcinoma microinvasor ou invasor. Hopman et al.11 concluem que a colposcopia mostra melhor desempenho em identificar doença pré-maligna ou francamente invasora do que lesões microinvasoras.

Foi muito discutida na década de 80 a realização de biópsias múltiplas para o diagnóstico pré-operatório de invasão focal19. Entretanto, esta conduta tem sido questionada, pois a excisão de toda a zona de transformação, atualmente realizada com custo baixo e pequeno desconforto pela cirurgia de alta freqüência, permite uma melhor acurácia diagnóstica e provou ser tratamento efetivo para as NIC, com baixa morbidade e com mínimos efeitos a longo prazo sobre a menstruação e a fertilidade3,4,11.

Em nosso estudo observamos que as margens estavam comprometidas em 28% dos cones obtidos a frio e 49% dos cones obtidos por CAF. Em outra publicação brasileira, Carvalho20 estudou 154 mulheres com biópsias compatíveis com NIC 3 e NIC 3 com suspeita de invasão, diagnosticadas por amputação do colo (41), conização a frio (60) e conização por CAF (53). As taxas de comprometimento das margens foram de 19,5%, 46,7% e 61,5%, respectivamente. Este resultados foram concordantes com nosso estudo, em que encontramos o dobro da freqüência de margens comprometidas nas conizações por CAF em comparação a conização a frio. Existem controvérsias em relação ao desempenho da conização CAF na determinação das margens, devido à maior freqüência de artefatos térmicos da técnica. A alça leva à coagulação do tecido, o que dificulta a interpretação histológica, porém o dano térmico depende muito da prática e experiência do cirurgião. Taha et al.21 verificaram que, apesar de o dano térmico ter ocorrido em todos os casos, em 91% das vezes ele foi insignificante e não prejudicou a avaliação histopatológica correta.

Existe hoje uma controvérsia em relação à conduta a ser tomada frente a uma mulher submetida à excisão da NIC e com margens comprometidas8,22. Classicamente, mulheres cujo resultado do espécime cirúrgico apresenta neoplasia intra-epitelial são consideradas tratadas quando as margens estão livres, embora cerca de 8% apresentem doença residual quando submetidas a novo procedimento e cerca de 4 a 17% recidivem quando submetidas a seguimento14. Quando as margens do espécime estão comprometidas, a conduta posterior é controversa, visto que 70% das mulheres não têm doença residual na peça cirúrgica do segundo procedimento. Atualmente, a maioria dos autores concorda que a excisão incompleta da NIC após uma excisão com alça larga da zona de transformação merece um seguimento cuidadoso, mas não um retratamento.

Em relação ao carcinoma microinvasor Ia1, o tratamento conservador tem sido cada vez mais aceito. Entretanto, a conização somente é considerada curativa se a área inteira de lesão for removida e se as margens forem corretamente avaliadas23,24. Quando as margens estão comprometidas, é obrigatório um segundo procedimento diagnóstico: nova conização ou histerectomia. Em relação à técnica de conização, Tseng et al.23 avaliaram mulheres com carcinoma microinvasor submetidas à conização por CAF e concluíram que o tratamento é geralmente satisfatório. Porém, quando a lesão cervical é grande, e são inevitáveis múltiplas aplicações da alça de alta freqüência, a conização a frio é preferível, pois a transecção tecidual dificulta a avaliação da profundidade e largura da invasão estromal.

Assim, concluímos que, apesar de a colposcopia ser o método de escolha em face de um resultado citológico anormal, para orientar o local a ser biopsiado, suas restrições são sérias. Quando a lesão é microinvasora, o diagnóstico colposcópico é mais difícil, porque não existem achados característicos bem definidos para esta lesão. A excisão de lesões de alto grau por conização, independentemente dos achados clínicos e colposcópicos encontrados, é, portanto, justificada pela freqüente subavaliação de lesões de maior gravidade. A conização por CAF é método simples e de fácil execução, porém os critérios para sua indicação devem ser avaliados, pois apresenta maiores taxas de margens comprometidas e, conseqüentemente, maior risco de recidiva da doença em mulheres com NIC e maior freqüência de segundo procedimento em mulheres com carcinoma microinvasor.

ABSTRACT

Purpose: to determine the factors associated with the detection of a microinvasive carcinoma in the cervical cone of women with a previous colposcopically directed biopsy compatible with cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 3 and to evaluate the proportion of involved margins.

Patients and methods: we reviewed the medical records of 385 women (mean age: 39 years) submitted to cold conization or conization by high frequency surgery (HFS) with a loop during the period from January 1993 to July 2000. These procedures were indicated on the basis of a biopsy compatible with (CIN) 3.

Results: the diagnosis of the cone was compatible with (CIN) 3 in 243 (63%) women and with (CIN) 2 in 13 (3%). Only 10 presented HPV/CIN 1 (3%) and eight had no residual disease in the cone. However, 101 (26%) women presented a microinvasive carcinoma in the cone and 10 (3%) presented a frankly invasive carcinoma. Age, menstrual status and number of deliveries were not related to the severity of the cone lesion. Women with oncologic colpocytology changes suggestive of invasion presented a significantly higher risk of having a microinvasive or invasive carcinoma as determined by final histology (p<0.01), although 52 of the 243 women with CIN 2 or CIN 3 in the cone also showed a suggestion of invasion at colpocytology. Among the women with CIN 2 or 3, the epithelium was white in 44%, dotted in 21%, and mosaic-like in 17%. This proportion was similar for women with a microinvasive or invasive carcinoma, with these images being detected in 37%, 23% and 21% of the cases, respectively. Involvement of the cone margins was significantly higher among women submitted to HFS (49%) than among those submitted to cold conization (29%).

Conclusion: the absence of independent clinical and colposcopic factors associated with the detection of a microinvasive carcinoma in women submitted to conization on the basis of a biopsy compatible with (CIN) 3 justifies the conical excision of the squamocolumnar junction in high grade cervical lesions.

KEY WORDS: Conization. Colposcopy. Intraepithelial neoplasia. Carcinoma, microinvasive.

Referências

17.Bethesda 2001. Proposed Bethesda 2001. Terminology: reflects these recommendations. [cited 2001 ago 24].Available from: URL:<http://www.bethesda2001.cancer.gov.>

Recebido em: 29/11/2001

Aceito com modificações em: 2/1/2002

Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas e Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)

Correspondência:

Sophie F. M. Derchain

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